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Los algoritmos de astronomía de mapas del cielo cumplen con la patología para identificar biomarcadores predictivos para la inmunoterapia del cáncer


La plataforma AstroPath permite evaluar el nivel de expresión de un marcador determinado en células individuales, al tiempo que mantiene información sobre su ubicación espacial. Aquí se muestra una sección de tejido de melanoma. La expresión de PD-L1 se muestra en rojo y PD-1 en azul. La altura de los picos representa los niveles de expresión. Crédito: Seyoun Park, Ph.D.

Combinando algoritmos de mapeo del cielo con imágenes de inmunofluorescencia avanzada de biopsias de cáncer, los investigadores del Centro de la Fundación Mark de Genómica e Imágenes Avanzadas de la Universidad Johns Hopkins y el Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer desarrollaron una plataforma sólida para guiar la inmunoterapia al predecir qué cánceres responderán a terapias específicas dirigidas al sistema inmunológico.

Una nueva plataforma, llamada AstroPath, combina el análisis y el mapeo de imágenes astronómicas con muestras de patología para analizar imágenes microscópicas de tumores.

Las imágenes inmunofluorescentes, que utilizan anticuerpos con etiquetas fluorescentes, permiten a los investigadores visualizar múltiples proteínas celulares simultáneamente y determinar su patrón y fuerza de expresión. Al aplicar AstroPath, los investigadores estudiaron el melanoma, un tipo agresivo de cáncer de piel. Caracterizaron el microambiente inmunológico en las biopsias de melanoma examinando las células inmunitarias en y alrededor de las células cancerosas dentro de la masa tumoral y luego identificaron un biomarcador compuesto que incluye seis marcadores y es altamente predictivo de la respuesta a un tipo específico de inmunoterapia llamada anti-EP. -1 terapia.

PD-1 (muerte celular programada 1) es una proteína que se encuentra en las células T del sistema inmunológico que, cuando se une a otra proteína llamada PD-L1 (ligando de muerte programada), ayuda a las células cancerosas a evadir el ataque del sistema inmunológico. Los medicamentos anti-PD-1 bloquean la proteína PD-1 y pueden ayudar al sistema inmunológico a ver y destruir las células cancerosas. Solo algunos pacientes con melanoma responden a la terapia anti-PD-1, y la capacidad de predecir la respuesta o la resistencia es fundamental para elegir los mejores tratamientos para el cáncer de cada paciente, explican los investigadores. La plataforma AstroPath también se está aplicando para estudiar el cáncer de pulmón y potencialmente puede proporcionar una guía terapéutica para muchos otros cánceres. El equipo de investigación fue dirigido por Janis Taube, MD, M.Sc., profesora de dermatología y codirectora del Laboratorio de Microambiente de Tumores en el Instituto Bloomberg ~ Kimmel, y Alexander Szalay, Ph.D., director del Instituto de Datos. Ingeniería y Ciencias intensivas (IDIES) en la Universidad Johns Hopkins.

“Esta plataforma tiene el potencial de transformar la forma en que los oncólogos administrarán la inmunoterapia contra el cáncer”, dice Drew Pardoll, MD, Ph.D., director del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer. “Durante los últimos 40 años, el análisis patológico del cáncer ha examinado un marcador a la vez, lo que proporciona información limitada. Aprovechando la nueva tecnología, incluida la instrumentación para obtener imágenes de hasta 12 marcadores simultáneamente, los algoritmos de imágenes de AstroPath proporcionan 1,000 veces el contenido de información de una sola biopsia que el que está disponible actualmente a través de la patología de rutina. Esto facilita la inmunoterapia contra el cáncer de precisión: identifica las características únicas del cáncer de cada paciente para predecir quién responderá a una inmunoterapia determinada, como anti-PD-1, y quién no. Al hacerlo, también avanza la patología diagnóstica de ensayos uniparamétricos a ensayos multiparamétricos “.

La investigación se publicará el 11 de junio de 2021 en la revista Ciencias.

La base de la plataforma AstroPath son las técnicas de análisis de imágenes que crearon la base de datos para Sloan Digital Sky Survey, un gran mapa digital del universo diseñado por el astrofísico Szalay, profesor distinguido Bloomberg de Física y Astronomía e Informática de la Universidad Johns Hopkins. El estudio celeste “cosió” millones de imágenes telescópicas de miles de millones de objetos celestes, cada uno de los cuales expresaba firmas distintas, al igual que las diferentes etiquetas fluorescentes de los anticuerpos utilizados para teñir las biopsias de tumores. Utilizando una computadora grande y dedicada para procesar billones de píxeles de datos de imágenes, las ubicaciones y características de estos objetos se almacenan en una gran base de datos abierta. Esta base de datos se utiliza para cuantificar las propiedades espectrales y la disposición espacial de estrellas, quásares, nebulosas y galaxias en el universo.

Así como Sloan Survey mapea el cosmos en una escala astronómica, Taube, director de dermatopatología en el Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, trabaja con Szalay para mapear células tumorales e inmunes a escala microscópica.

AstroPath utiliza la tecnología de inmunofluorescencia multiplex (mIF) de Akoya Biosciences, que etiqueta cada proteína de interés con moléculas fluorescentes de diferentes colores, para cuantificar las muchas características celulares y moleculares del microambiente tumoral (TME). Los algoritmos de mapeo de objetos celestes de AstroPath analizan los enormes conjuntos de datos de millones de células producidas por imágenes de MIF y “unen” múltiples “campos” de imágenes fluorescentes. Esto crea un mapa visual bidimensional y multicolor de la TME a través de una sección de tejido completa montada en un portaobjetos microscópico con resolución de una sola célula, y permite a los investigadores tener una vista detallada de cómo y dónde interactúan las células tumorales con los tejidos circundantes, incluyendo el sistema inmune. Permite acercar y alejar el zoom para ver las características espaciales de las células individuales, así como las combinaciones de expresión de diferentes marcadores por células individuales y, finalmente, la intensidad de expresión de esos marcadores.

“Las disposiciones espaciales de diferentes tipos de células dentro de los tumores son importantes”, dice Taube. “Las células se transmiten entre sí señales de pasa / no pasa basadas en contactos directos, así como en factores secretados localmente. La cuantificación de las proximidades entre las células que expresan proteínas específicas tiene el potencial de revelar si estas interacciones geográficas probablemente están ocurriendo y qué interacciones pueden ser responsables de inhibir que las células inmunes maten el tumor “.

“En astronomía, a menudo nos preguntamos: ‘¿Cuál es la probabilidad de que las galaxias estén cerca unas de otras?’”, Dice Szalay. “Aplicamos el mismo enfoque al cáncer: analizamos las relaciones espaciales en el microambiente del tumor. Es el mismo problema en una escala muy diferente “.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron la plataforma AstroPath para caracterizar la expresión de PD-1 y PD-L1 en células cancerosas y células inmunes en muestras tumorales de pacientes con melanoma avanzado que posteriormente recibieron inmunoterapia anti-PD-1. También visualizaron tres proteínas adicionales expresadas por diferentes tipos de células inmunes (CD8, CD163 y FOXP3) y finalmente un marcador para las propias células tumorales, Sox10 / S100.

El equipo descubrió que un patrón particular y la intensidad de expresión de estos marcadores en células específicas del tumor podrían predecir claramente qué pacientes responderían y sobrevivirían después de la terapia anti-PD-1.

“Los macrodatos están cambiando la ciencia. Hay aplicaciones en todas partes, desde la astronomía hasta la genómica y la oceanografía ”, dice Szalay. “El descubrimiento científico intensivo en datos es un nuevo paradigma. El desafío técnico al que nos enfrentamos es cómo obtener resultados consistentes y reproducibles cuando recopila datos a escala. AstroPath es un paso hacia el establecimiento de un estándar universal. “

“Hay próximos pasos importantes. Necesitamos estudios multiinstitucionales que demuestren que estas pruebas se pueden estandarizar, seguidas de un ensayo clínico prospectivo que lleve el potencial de diagnóstico de próxima generación de AstroPath a la atención del paciente ”, dice Taube. Además de desarrollar nuevos diagnósticos complementarios, el objetivo a largo plazo del equipo incluye la creación de un atlas de código abierto de mapas inmunitarios tumorales, similar al Atlas del genoma del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

“La aplicación de técnicas de mapeo avanzadas de la astronomía tiene el potencial de identificar biomarcadores predictivos que ayudarán a los médicos a diseñar tratamientos de inmunoterapia precisos para pacientes con cáncer individuales”, dice Michele Cleary, directora ejecutiva de The Mark Foundation for Cancer Research. “Estos primeros resultados son emocionantes y validan el enfoque, y en The Mark Foundation for Cancer Research estamos orgullosos de apoyar una ciencia tan pionera”.

Referencia: 11 de junio de 2021, Ciencias.
DOI: 10.1126 / science.aba2609

Otros que participan en la investigación incluyen a Sneha Berry, Benjamin F.Green, Elizabeth Engle, Haiying Xu, Aleksandra Ogurtsova, Seyoun Park, Elizabeth M. Jaffee, Leslie Cope, Evan J. Lipson, Ludmila Danilova, Robert A. Anders y Drew M. Pardoll del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer y el Centro Mark de Genómica e Imágenes Avanzadas de la Universidad Johns Hopkins; Nicolas A. Giraldo, Tricia R. Cottrell, Julie E. Stein, Qingfeng Zhu, Alexander Baras, Angelo DeMarzo, Peter Nguyen, Charles Roberts, Daphne Wang, Sigfredo Soto-Diaz, Jose Loyola, Inbal B. Sander, Danielle Signer, Joel C. Sunshine y Suzanne L. Topalian, del Centro de Cáncer Kimmel y del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Joshua Doyle, Richard Wilton, Jeffrey S. Roskes y Margaret Eminizer del Instituto de Ingeniería y Ciencia Intensivas de Datos de la Universidad Johns Hopkins; y Pok Fai Wong, Shlomit Jessel, Harriet Kluger y David Rimm de la Facultad de Medicina de Yale.

La investigación fue apoyada por fondos de la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer; el Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer; la Alianza para la Investigación del Melanoma; el Harry J. Lloyd Charitable Trust; el Colectivo Emerson; Mudarse por el melanoma de Delaware; la Fundación de la Familia Barney; la Fundación Benéfica Laverna Hahn; Bristol Myers Squibb; Subvención básica del Centro de Cáncer Sidney Kimmel P30 CA006973; Instituto Nacional del Cáncer R01 CA142779; Institutos Nacionales de Salud T32 CA193145 y P50 CA062924.

La financiación y los materiales para el estudio descrito en el comunicado de prensa fueron proporcionados parcialmente por Bristol Myers Squibb. El equipo y los reactivos para el estudio descrito en este comunicado de prensa fueron proporcionados parcialmente por Akoya Biosciences. Drs. Janis Taube y Evan Lipson son consultores y miembros del consejo asesor de Bristol Myers Squibb. El Dr. Robert Anders es consultor de Bristol Myers Squibb. Drs. Taube y Alexander Szalay son consultores de Akoya Biosciences. Drs. Taube y Szalay también forman parte del consejo asesor de Akoya Biosciences y tienen acciones en Akoya Biosciences. Hay una patente pendiente relacionada con el procesamiento de imágenes de imágenes mIF / IHC. Estos arreglos han sido revisados ​​y aprobados por la Universidad Johns Hopkins de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.

Financiadores adicionales: Laverna Hahn Charitable Trust; Bristol Myers Squibb; Centro de Cáncer Sidney Kimmel; Instituto Nacional del Cáncer; Institutos Nacionales de Salud



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